O estado do Mato Grosso do Sul foi criado por lei em outubro de 1977, com a divisão do antigo estado do Mato Grosso, tendo seu governo sido instalado em 1 de janeiro de 1979.

A área onde hoje se localiza o estado já era ocupada por populações indígenas quando chegaram os primeiros bandeirantes, a procura de ouro no final do século XVI. Legalmente sob jurisdição espanhola, durante os séculos XVII e XVIII a área do Brasil central foi percorrida por inúmeros bandeirantes a procura de ouro, pedras preciosas e caça aos índios. Para firmar a posse dessas terras, os portugueses construíram o forte Corumbá no rio Paraguai. Ainda no final no século XVIII a extração de ouro entra em declínio e aquela região vê parte de sua população migrar enquanto outra parte dedica-se à agricultura e à pecuária.

Foi somente com o Tratado de Madri, em 1750, que a posse das terras do atual estado de Mato Grosso do Sul passa legalmente para os portugueses. O grande impulso para a ocupação branca sobre os antigos territórios indígenas da parte meridional do Mato Grosso veio no início do século XX com a estrada de ferro. Quando a fronteira agrícola de São Paulo atinge o extremo oeste do estado, a parte sul de Mato Grosso torna-se uma área natural de expansão dos interesses paulistas. A construção da estrada de ferro ligando Corumbá ao estado de São Paulo permitiu a concretização desses interesses. Ao longo do século XX o sul de Mato Grosso recebeu vários fluxos migratórios. Nesse momento, a instalação da Colônia Agrícola de Dourados também contribuiu para o desenvolvimento das atividades agrícolas no estado, a atração de inúmeros colonos e conseqüentes conflitos de terras com indígenas. A abertura e asfaltamento de rodovias federais também foi outro pólo aglutinador do desenvolvimento da área, como a BR-267, ligando o oeste de São Paulo ao entroncamento da BR-163 e desta a Cuiabá, ao norte, e Dourados, ao sul.

As manifestações de vontade separatistas em relação ao norte do estado tiveram início ainda no começo do século XX, quando houve uma revolta chefiada pelo coronel Mascarenhas, tendo sido, no entanto, derrotada. Em 1932, líderes do sul do então estado de Mato Grosso aderiram à Revolução Constitucionalista na esperança de uma reforma constitucional que lhes desse autonomia em relação ao norte do estado. No entanto, isso só viria a ser concretizado na década de 1970 durante o governo militar e sem consulta à população.